Ang
Phenothiazine derivatives ay isa sa pinakamahalagang grupo ng mga gamot sa modernong pharmacology, na ginagamit sa paggamot ng mga mental disorder at iba pang mga pathologies. Ang pagtuklas ng neuroleptic at antipsychotic effect ay ginawa ng pagkakataon, sa panahon ng pagbuo ng mga antiallergic na gamot. Bilang karagdagan sa mga pangunahing katangian, ang mga ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng malawak na hanay ng mga epekto sa katawan ng tao, na higit na nakadepende sa kemikal na istraktura ng mga compound.
Pangkalahatang Paglalarawan
Ang
Phenotiazine derivatives ay ang mga pangunahing kinatawan ng modernong antipsychotics. Ang phenothiazine, kung saan ang mga sangkap ng pangkat na pharmacological na ito ay synthesize, ay ginamit dati sa gamot bilang isang anthelmintic at antiseptic na gamot, ngunit sa kasalukuyan ay nawala ang kahalagahan nito. Ngayon ito ay ginagamit sa agrikultura bilang isang insecticidal at anthelmintic agent. Ang sangkap na ito ay walang psychotic o neurotropic na katangian.
Noong 1945, natuklasan ng mga mananaliksik sa France na kapag ang mga N-dialkylaminoalkyl radical ay ipinakilala sa formula nitomaaari kang makakuha ng mga compound na may aktibidad na antipsychotic.
Sa pangkalahatan, ang kemikal na istraktura ng neuroleptic derivatives ay maaaring katawanin tulad ng sumusunod:
Pharmacological action
Sa mga phenothiazine derivatives, nakuha ang mga gamot na may sumusunod na epekto:
- antihistamine;
- antispasmodic;
- antipsychotic;
- sedative;
- antidepressive;
- hypothermic (pagbaba ng temperatura ng katawan);
- antiarrhythmic;
- vasodilating;
- antiemetic;
- pagpapataas ng aktibidad ng iba pang gamot: mga pangpawala ng sakit, anticonvulsant at sleeping pills.
Dahil sa banayad na katangian ng sedative effect, ang mga naturang gamot ay tinatawag na tranquilizers (mula sa Latin na tran-quillns - tahimik, mahinahon). Sa pag-unlad ng mga paraan ng pangkat na ito, ang mga doktor ay may pagkakataon na mamagitan sa mga proseso ng pag-iisip ng isang tao. Ang pangunahing mekanismo ng kanilang pagkilos ay upang harangan ang epekto ng adrenaline sa reticular formation ng utak. Ang pituitary-adrenal cortex system ay kasangkot sa prosesong ito.
Ang unang malawakang ginagamit na gamot ay Aminazine. 10 taon pagkatapos nitong matanggap, nagamit na ito ng humigit-kumulang 50 milyong tao. Sa kabuuan, humigit-kumulang 5000 phenothiazine derivatives ang na-synthesize. Sa mga ito, humigit-kumulang apatnapu ang aktibong ginagamit sa therapeutic practice.
Larangan ng aplikasyon ng neuroleptics - phenothiazine derivatives
Ang mga antipsychotic na gamot ay ginagamit para sa mga sumusunod na sakit:
- Mga sakit sa pag-iisip: schizophrenia; neurasthenia; delirium, guni-guni; neuroses; hindi pagkakatulog; pagkabalisa at takot; emosyonal na pag-igting; nadagdagan ang excitability; delirium tremens at iba pa.
- Mga vestibular disorder.
- Surgery: bilang pinagsamang general anesthesia.
Ang ilang mga gamot ay may mas malinaw na antipsychotic na katangian, habang ang iba ay aktibong antipsychotics. Pinagsasama ng phenothiazine derivatives ng aliphatic at piperazine series ang antipsychotic na aktibidad (pag-aalis ng delirium, automatisms) at isang sedative effect.
Mga katangiang pisikal at kemikal
Ang mga pangunahing katangian ng mga compound na ito ay:
- Anyo - Mga puting mala-kristal na pulbos (may creamy), walang amoy.
- Hygroscopicity (sumisipsip ng moisture mula sa hangin).
- Magandang solubility sa tubig, alkohol, chloroform. Ang mga compound ay hindi matutunaw sa eter at benzene.
- Mabilis na oksihenasyon. Sa kasong ito, ang isang radikal ay maaaring hatiin, sulfoxides, nitric acid at iba pang mga sangkap ay nabuo. Ang proseso ay pinabilis ng pagkilos ng liwanag. Sa chemistry, ang sulfuric acid, potassium bromate o iodate, bromine water, hydrogen peroxide, chloramine at iba pang reagents ay ginagamit upang i-oxidize ang mga compound na ito.
- Oxidation products ng mga derivatives ay mahusay na natutunaw samga organikong solvent. Ang mga ito ay pininturahan sa maliliwanag na kulay (pula-kulay-rosas, dilaw-rosas, lilac). Ginagamit ang ari-arian na ito para makita at mabilang ang mga gamot na phenothiazine pati na rin ang mga metabolite ng mga ito sa iba't ibang likido sa katawan.
- Pagpapakita ng mga pangunahing katangian. Kapag na-react sa mga acid, bumubuo sila ng mga s alt na may parehong mga katangian ng solubility.
- Sa liwanag, ang mga sangkap na ito at ang kanilang mga solusyon ay maaaring magkaroon ng kulay pinkish.
Ang
phenothiazine derivatives ay hindi nangyayari sa kalikasan. Ang mga ito ay nakuha sa synthetically sa pamamagitan ng pagkuha ng mga organikong solvent mula sa alkaline aqueous solution. Ang mga gamot ay iniimbak sa isang tuyo, madilim na lugar, mahigpit na nakasara (upang maprotektahan laban sa oksihenasyon).
Pharmacokinetics
Neuroleptics, phenothiazine derivatives, ay hinihigop sa dugo pangunahin sa mga bituka. Dahil sila ay hydrophobic sa kalikasan, pinapadali nito ang kanilang pakikipag-ugnayan sa mga protina. Pangunahing naka-localize ang mga ito sa utak, atay at bato.
Ang paglabas ng phenothiazine derivatives ay nangyayari sa ihi at bahagyang sa dumi. Sa ihi, sila ay napansin pangunahin sa anyo ng mga metabolite, na maaaring ilang dosenang mga uri kapag kumukuha ng gamot. Ang biological na pagbabago ng mga sangkap na ito sa katawan ng tao ay nangyayari ayon sa mga sumusunod na pangunahing reaksyon:
- oxidation, pagbuo ng sulfoxides, sulfones;
- demethylation;
- aromatic hydroxylation.
Toxicology
Tulad ng iba pang psychotropic na gamot, ang mga side at toxic effect ay makikita rin sa phenothiazine derivatives. Sa toxicological chemistry, ang isang malaking bilang ng mga pagkalason ay inilarawan, na kadalasang nangyayari kapag pinagsama sa iba pang mga gamot (antibiotics, insulin, barbiturates, at iba pa). Ang pag-inom ng mga gamot na ito sa malalaking dosis ay maaaring nakamamatay.
Ang mga sangkap na ito ay maaaring maipon sa katawan ng tao. Ang mga therapeutic na dosis ay pinalabas nang dahan-dahan (halimbawa, ang "Aminazine" sa isang dosis na 50 mg / araw ay pinalabas sa loob ng 3 linggo). Ang likas na katangian ng pagkalason sa mga gamot na may phenothiazine derivatives ay depende sa edad, kasarian, dosis at walang mga partikular na sintomas. Pagkatapos ng kamatayan, ang mga compound na ito at ang kanilang mga metabolite ay maaaring manatili sa katawan ng tao sa loob ng 3 buwan. Isinasagawa ang diagnosis ng mga pasyenteng may lason gamit ang pag-aaral ng ihi at dugo.
Ang dami ng pagpapasiya ng mga derivative ay isinasagawa sa pamamagitan ng ilang paraan:
- acid-base titration;
- cerimetry (redox titration na may cerium);
- spectrophotometric method (ginagamit para suriin ang mga gamot na gawa sa pabrika);
- Paraang Kjeldahl;
- iodometry;
- photocolorimetric method;
- gravimetry;
- hindi direktang complexometric titration.
Pag-uuri
Sa pamamagitan ng likas na katangian ng binibigkas na pharmacological action, 2 pangunahing grupo ng mga gamot na ito ay nakikilala:
- 10-alkyl derivatives (neuroleptic, sedative at antiallergicepekto);
- 10-acyl derivatives (ginagamit sa paggamot ng mga cardiovascular disease).
Ang phenothiazine alkyl derivatives ay kinabibilangan ng "Promazin", "Promethazine", "Chlorpromazine", "Levomepromazine", "Trifluoperazine". Mayroon silang pangkat na lipophilic na may tertiary nitrogen sa posisyon 10 (tingnan ang structural diagram sa itaas). Kasama sa acyl-derivatives ang "Moracizin", "Etacizin", na naglalaman ng carboxyl group sa istruktura ng mga aktibong molekula.
Mayroon ding isa pang klasipikasyon - ayon sa likas na katangian ng mga radikal sa mga atomo ng nitrogen. Ang mga paghahambing na katangian ng pagkilos ng phenothiazine derivatives at ang kanilang pamamahagi sa batayan na ito ay ibinibigay sa talahanayan sa ibaba.
| Pangkat ng mga derivative | Pangunahing pharmacological effect | Karaniwang Kinatawan | Dalas ng side effect |
| Aliphatic | Mild antipsychotic at sedative | Chlorpromazine | Katamtaman |
| Piperazines | Malakas na antipsychotic, antiemetic, moderate antidepressant, activating | Trifluoperazine | Mataas |
| Piperidine | Mild antipsychotic, sedative, anti-anxiety, pagwawasto ng pag-uugali | Thioridazine | Mababa |
Kabilang sa mga bagong henerasyong gamot ay ang mga sumusunod:
- antidepressants ("Ftorocyzine");
- nangangahulugan na lumalawak ang coronary vessels ("Nonachlazine");
- mga gamot na antiarrhythmic ("Etacizin", "Etmozin");
- antiemetic ("Thiethylperazine").
Aliphatic derivatives
Aliphatic phenothiazine derivatives ay kinabibilangan ng mga gamot gaya ng:
- Chlorpromazine hydrochloride (ang mga trade name ay Largactyl, Aminazine, Plegomazine).
- Levomepromazine ("Methotrimeprazine", "Tisercin", "Nozinan").
- Alimemazine ("Teralen", "Teraligen").
- Piportil ("Pipothiazine").
- Propazin ("Promazin").
Ang isa sa pinakakaraniwang ginagamit na gamot sa pangkat na ito ay ang Chlorpromazine. Ito ay may sumusunod na epekto:
- antipsychotic (binabawasan ang mga maling akala, guni-guni sa mga pasyenteng may schizophrenia, binabawasan ang pagiging agresibo);
- sedative (pag-aalis ng epekto, pagbabawas ng pisikal na aktibidad, pag-alis ng acute psychosis);
- mga pampatulog (sa mataas na dosis);
- anxiolytic (pagbabawas ng takot, pagkabalisa, tensyon);
- antiemetic (minsan ginagamit para makontrol ang matinding pagsusuka);
- antiallergic (pagharang sa mga histamine receptor);
- muscle relaxant (pagpapahingakalamnan);
- hypothermic (pagbaba ng temperatura ng katawan dahil sa pagsugpo sa thermoregulatory center sa hypothalamus);
- increased anesthesia, sleeping pills at iba pang gamot na nakakapagpapahina sa central nervous system.
Piperazine derivatives
Piperazine phenothiazine derivatives ay kinabibilangan ng:
- Meterazine.
- Prochlorperazine.
- Fluphenazine hydrochloride ("Fluphenazine", "Fluphenazine", "Moditen").
- Etalerazine.
- Thiopperazine.
- Fluphenazine-decanoate ("Moditen-depot").
- Majeptil.
- Trifluoperazine hydrochloride ("Triftazine", "Stelazine").
- Perphenazine.
- Methophenazate ("Frenolon").
Ang mga gamot na ito ay mas aktibo bilang antipsychotics, ngunit nagdudulot din sila ng mas malinaw na epekto (mga extrapyramidal disorder). Ang Frenolon ang may pinakamaliit na bilang ng mga ganitong komplikasyon.
Ang
Trifluoperazine ay isang tipikal na antipsychotic mula sa pangkat ng mga phenothiazine derivatives. Ito ay may mas aktibong epekto sa paggamot ng psychosis kaysa sa Chlorpromazine. Nababawasan ang sedative at adrenoblocking action. Ang perphenazine at trifluoperazine ay kadalasang ginagamit bilang mabisang antiemetics sa mga sakit na dulot ng pagkakalantad sa radiation. Ang Moditen-depot ay nailalarawan sa pamamagitan ng mas mahabang pagkilos kaysa sa iba pang mga gamot ng pangkat na ito (ang therapeutic effect ay tumatagal ng 1-2 linggo).
Pipedine derivatives
Piperidine groupKabilang sa mga phenothiazine derivatives ang mga sumusunod na gamot:
- Thioridazine (Sonapax).
- Pericyazine ("Neuleptil").
- Pipothiazine ("Piportil").
- Melleril.
- Thiodazine.
Ang mga gamot na ito ay hindi gaanong aktibo at may mas kaunting epekto. Mayroon silang magandang sedative effect nang walang antok. Dahil sa kanilang higit na kaligtasan, madalas silang inireseta sa mga pasyente sa katandaan. Gayunpaman, kapag kinuha sa mataas na dosis, maaari silang maging sanhi ng cardiotoxic effect at pagkasira ng retina. Ang Pipothiazine ay may pangmatagalang epekto sa loob ng isang buwan, kaya ginagamit ito sa paggamot ng mga malubhang sakit sa pag-iisip sa mga setting ng outpatient.
Contraindications at overdose
Ang mga kontraindikasyon hinggil sa paggamit ng mga tipikal na antipsychotics ng bawat isa sa tatlong pangkat na nakasaad sa itaas ay ipinapakita sa talahanayan:
| Pangalan ng gamot | Mga Paghihigpit | Sobrang dosis |
| "Chlorpromazine" |
1. Panahon ng pagbubuntis at pagpapasuso. 2. Indibidwal na hindi pagpaparaan sa mga bahagi. 3. Coma, CNS depression. 4. Malubhang pagkabigo sa atay o bato. 5. Cholelithiasis at urolithiasis. 6. Talamak na aksidente sa cerebrovascular at pinsala sa utak sa talamak na panahon. 7. Nabawasan ang produksyon ng mga thyroid hormone. 8. Ang pagkabigo sa puso sa yugto ng decompensation, malubhang mga pathology ng pusovascular system. 9. Thromboembolism, mga sakit sa dugo. 10. Ulcerative lesions ng gastrointestinal tract (sa talamak na panahon). 11. Angle-closure glaucoma. 12. Edad ng mga bata hanggang 1 taon. |
Neuroleptic syndrome (high muscle tone, mental disorder, lagnat), hypotension, nakakalason na pinsala sa atay, hypothermia |
| "Trifluoperazine" |
1. Pp. 1-4, 8, 9 ng nakaraang remedyo. 2. Mga batang wala pang 3 taong gulang. |
Hypotension, arrhythmia, tachycardia, mga kaguluhan sa visual perception at reflexes, pagkabigla, kombulsyon, disorientation, respiratory depression, pagkabalisa, hypothermia, pupillary dilation. |
| "Thioridazine" |
1. Pp. 1-4, 6, 8, 12 (tingnan ang "Chlorpromazine"). 2. Sakit sa porphyrin. 3. Depression. 4. Sa pag-iingat, humirang ng mga pasyente na may mga pathologies ayon sa mga talata. 4, 7, 10, 11 (tingnan ang "Chlorpromazine"), pati na rin ang pag-abuso sa alkohol, kanser sa suso, prostatic hyperplasia, epilepsy, may kapansanan sa respiratory function, Reye's syndrome at sa katandaan. |
Pag-aantok, mga problema sa pag-ihi, coma, pagkalito, tuyong bibig, hypotension, convulsions, respiratory depression. |
Mga side effect
Karamihan sa phenothiazine-based na neuroleptics ay "typical" sa mga tuntunin ng mga side effect, ibig sabihin, nagdudulot sila ng mga extrapyramidal disorder (mga palatandaanparkinsonism):
- tumaas na tono ng kalamnan;
- tremor;
- motor retardation (pagpapabagal ng mga aktibong paggalaw);
- mask face, bihirang kumukurap;
- pagyeyelo sa isang posisyon at iba pang sintomas na unti-unting tumataas.
Phenothiazine antipsychotics ang sanhi ng mga sumusunod na pinakakaraniwang side effect:
- disorientation sa espasyo;
- allergic reactions sa balat at mucous membranes, pigmentation, sensitivity sa sikat ng araw;
- iregularidad ng regla;
- galactorrhea (abnormal na pagtatago ng gatas mula sa mammary glands, hindi nauugnay sa pagpapasuso);
- spastic contraction ng mga kalamnan ng mukha at leeg;
- impotence;
- pagpapalaki ng dibdib;
- hyperthermia;
- pagbaba ng presyon ng dugo at mga pagbabago-bago nito;
- hindi mapakali sa motor, hindi mapakali;
- tachycardia;
- inaantok;
- nabawasan ang produksyon ng salivary at digestive glands, pakiramdam ng tuyong bibig;
- may kapansanan sa gastrointestinal motility;
- hemolytic anemia;
- urinary retention.
Marami sa mga gamot na ito ay nakakahumaling kapag ininom nang matagal.
Pakikipag-ugnayan sa ibang mga gamot
Ang mga paghihigpit sa co-administration ng phenothiazine derivatives ay nauugnay sa mga phenomena na humahantong sa labis na dosis, atside effects. Hindi inirerekomenda na pagsamahin ang mga ito sa mga sumusunod na sangkap:
- alcohol (nadagdagang sedative properties);
- mga gamot na nagpapababa ng presyon ng dugo sa hypertension, beta-blockers (pag-unlad ng orthostatic hypotension);
- "Bromocriptine" (isang pagtaas sa konsentrasyon ng prolactin sa dugo, na humahantong sa mga hormonal disorder);
- mga gamot na nagpapahina sa gitnang sistema ng nerbiyos (anticonvulsant, narcotic painkiller, barbiturates, sleeping pills) - ang paglitaw ng mga malubhang kondisyon ng depresyon at iba pang mga sakit sa pag-iisip;
- mga gamot para sa pagpapagamot ng hyperthyroidism (sobrang aktibong thyroid gland) at mga produktong naglalaman ng lithium, dahil pinapataas nito ang posibilidad ng mga extrapyramidal disorder at pinapataas ang kalubhaan ng mga ito;
- anticoagulants (pag-unlad ng agranulocytosis, clinically manifested sa anyo ng madalas na mga nakakahawang sakit, ulcerative lesions ng mucous membranes; ang mga komplikasyon nito ay nakakalason na hepatitis, pneumonia, necrotic enteropathy).
Para sa higit pang impormasyon tungkol sa mga indikasyon, contraindications at side effect, tingnan ang mga tagubilin para sa mga gamot na ito.
