Ang proseso kung saan maaaring patayin ng isang cell ang sarili nito ay tinatawag na programmed cell death (PCD). Ang mekanismong ito ay may ilang mga uri at gumaganap ng isang mahalagang papel sa pisyolohiya ng iba't ibang mga organismo, lalo na ang mga multicellular. Ang pinakakaraniwan at mahusay na pinag-aralan na anyo ng CHF ay apoptosis.
Ano ang apoptosis
Ang
Apoptosis ay isang kinokontrol na prosesong pisyolohikal ng pagsira sa sarili ng cell, na nailalarawan sa unti-unting pagkasira at pagkapira-piraso ng mga nilalaman nito na may pagbuo ng mga lamad na vesicle (apoptotic na katawan), na kasunod na hinihigop ng mga phagocytes. Ang genetic na mekanismong ito ay isinaaktibo sa ilalim ng impluwensya ng ilang partikular na panloob o panlabas na salik.
Sa variant na ito ng kamatayan, ang nilalaman ng cell ay hindi lumalampas sa lamad at hindi nagiging sanhi ng pamamaga. Ang dysregulation ng apoptosis ay humahantong sa mga seryosong pathologies gaya ng hindi nakokontrol na cell division o tissue degeneration.
Ang
Apoptosis ay isa lamang sa ilang anyo ng programmed cell death (PCD), kaya isang pagkakamali na tukuyin ang mga konseptong ito. Sa mga sikatKasama rin sa mga uri ng cellular self-destruction ang mitotic catastrophe, autophagy, at programmed necrosis. Ang iba pang mekanismo ng PCG ay hindi pa napag-aaralan.
Mga sanhi ng cell apoptosis
Ang dahilan ng pag-trigger ng mekanismo ng naka-program na cell death ay maaaring parehong natural na proseso ng physiological at pathological na mga pagbabago na dulot ng mga panloob na depekto o pagkakalantad sa panlabas na masamang salik.
Karaniwan, binabalanse ng apoptosis ang proseso ng paghahati ng cell, kinokontrol ang kanilang bilang at nagtataguyod ng pag-renew ng tissue. Sa kasong ito, ang sanhi ng HGC ay ilang mga signal na bahagi ng homeostasis control system. Sa tulong ng apoptosis, ang mga disposable cell o cell na nakatupad sa kanilang function ay nawasak. Kaya, ang tumaas na nilalaman ng mga leukocytes, neutrophils at iba pang mga elemento ng cellular immunity pagkatapos ng pagtatapos ng paglaban sa impeksyon ay tiyak na inalis dahil sa apoptosis.
Ang naka-program na kamatayan ay bahagi ng physiological cycle ng mga reproductive system. Ang apoptosis ay kasangkot sa proseso ng oogenesis, at nakakatulong din sa pagkamatay ng itlog sa kawalan ng fertilization.
Ang isang klasikong halimbawa ng pagkakasangkot ng cell apoptosis sa siklo ng buhay ng mga vegetative system ay ang taglagas na dahon ng taglagas. Ang termino mismo ay nagmula sa salitang Griyego na apoptosis, na literal na isinasalin bilang "pagbagsak".
Ang apoptosis ay gumaganap ng mahalagang papel sa embryogenesis at ontogenesis, kapag ang mga tisyu ay nagbabago sa katawan at ang ilang mga organo ay atrophy. Ang isang halimbawa ay ang pagkawala ng mga lamad sa pagitan ng mga daliri ng mga paa ng ilang mga mammal o pagkamatay ng buntot sa panahon ng metamorphosis.mga palaka.
Ang
Apoptosis ay maaaring ma-trigger ng akumulasyon ng mga depektong pagbabago sa cell na nagreresulta mula sa mga mutasyon, pagtanda, o mitotic error. Ang isang hindi kanais-nais na kapaligiran (kakulangan ng mga sustansya, kakulangan sa oxygen) at mga pathological na panlabas na impluwensya na pinapamagitan ng mga virus, bakterya, lason, atbp. ay maaaring maging dahilan para sa paglulunsad ng CHC. Bukod dito, kung ang nakakapinsalang epekto ay masyadong matindi, kung gayon ang cell ay hindi magkaroon ng oras upang isagawa ang mekanismo ng apoptosis at namatay bilang isang resulta. pag-unlad ng proseso ng pathological - nekrosis.
Mga pagbabago sa morphological at structural-biochemical sa cell sa panahon ng apoptosis
Ang proseso ng apoptosis ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang tiyak na hanay ng mga pagbabago sa morphological, na maaaring maobserbahan sa pamamagitan ng microscopy sa paghahanda ng tissue sa vitro.
Ang mga pangunahing tampok na katangian ng cell apoptosis ay kinabibilangan ng:
- muling pagbuo ng cytoskeleton;
- seal cell content;
- chromatin condensation;
- core fragmentation;
- pagbawas ng dami ng cell;
- kulubot ng tabas ng lamad;
- bubble formation sa cell surface,
- pagkasira ng mga organelles.
Sa mga hayop, ang mga prosesong ito ay nagtatapos sa pagbuo ng mga apoptocytes, na maaaring lamunin ng parehong mga macrophage at mga kalapit na tissue cell. Sa mga halaman, ang pagbuo ng mga apoptotic na katawan ay hindi nangyayari, at pagkatapos ng pagkasira ng protoplast, ang balangkas ay nananatili sacell wall.
Bilang karagdagan sa mga pagbabago sa morphological, ang apoptosis ay sinasamahan ng ilang muling pagsasaayos sa antas ng molekular. Mayroong pagtaas sa mga aktibidad ng lipase at nuclease, na nangangailangan ng pagkapira-piraso ng chromatin at maraming protina. Ang nilalaman ng cAMP ay tumataas nang husto, nagbabago ang istraktura ng lamad ng cell. Sa mga selula ng halaman, ang pagbuo ng mga higanteng vacuole ay sinusunod.
Paano naiiba ang apoptosis sa nekrosis
Ang pangunahing pagkakaiba sa pagitan ng apoptosis at nekrosis ay nasa sanhi ng pagkasira ng cell. Sa unang kaso, ang pinagmumulan ng pagkawasak ay ang mga molecular tool ng cell mismo, na nagpapatakbo sa ilalim ng mahigpit na kontrol at nangangailangan ng paggasta ng enerhiya ng ATP. Sa nekrosis, nangyayari ang passive cessation ng buhay dahil sa panlabas na nakakapinsalang epekto.
Ang
Apoptosis ay isang natural na prosesong pisyolohikal na idinisenyo sa paraang hindi makapinsala sa mga nakapaligid na selula. Ang nekrosis ay isang hindi makontrol na pathological phenomenon na nangyayari bilang resulta ng mga kritikal na pinsala. Samakatuwid, hindi nakakagulat na ang mekanismo, morpolohiya, at mga kahihinatnan ng apoptosis at nekrosis ay sa maraming aspeto kabaligtaran. Gayunpaman, mayroon ding mga pagkakatulad.
| Katangian ng proseso | Apoptosis | Necrosis |
| volume ng cell | bumababa | tumataas |
| integridad ng lamad | pinapanatili | lumabag |
| proseso ng pamamaga | nawawala | develop |
| ATP energy | ginagasta | hindi nagamit |
| chromatin fragmentation | available | kasalukuyan |
| isang matalim na pagbaba sa konsentrasyon ng ATP | ay | ay |
| resulta ng proseso | phagocytosis | paglabas ng mga nilalaman sa intercellular space |
Sa kaso ng pinsala, ang mga cell ay nag-trigger ng mekanismo ng naka-program na kamatayan, kabilang ang upang maiwasan ang necrotic development. Gayunpaman, ipinakita ng mga kamakailang pag-aaral na may isa pang non-pathological na anyo ng nekrosis, na tinutukoy din bilang PCD.
Biological na kahalagahan ng apoptosis
Sa kabila ng katotohanan na ang apoptosis ay humahantong sa pagkamatay ng cell, ang papel nito sa pagpapanatili ng normal na paggana ng buong organismo ay napakahusay. Ang mga sumusunod na physiological function ay isinasagawa dahil sa mekanismo ng PCG:
- pagpapanatili ng balanse sa pagitan ng pagdami ng cell at kamatayan;
- pag-update ng mga tissue at organ;
- pag-aalis ng mga may sira at "lumang" cell;
- proteksiyon laban sa pagbuo ng pathogenic necrosis;
- pagbabago ng mga tissue at organ sa panahon ng embryogenesis at ontogenesis;
- pag-aalis ng mga hindi kinakailangang elemento na tumupad sa kanilang tungkulin;
- pag-aalis ng mga cell na hindi gusto o mapanganib sa katawan (mutant, tumor, infected ng virus);
- pag-iwas sa impeksyon.
Kaya, ang apoptosis ay isa sa mga paraan upang mapanatili ang homeostasis ng cell-tissue.
Sa mga halamanAng apoptosis ay madalas na na-trigger upang harangan ang pagkalat ng tissue-infecting parasitic agrobacteria.
Mga yugto ng pagkamatay ng cell
Ang nangyayari sa isang cell sa panahon ng apoptosis ay resulta ng isang kumplikadong chain ng molecular interaction sa pagitan ng iba't ibang enzymes. Ang mga reaksyon ay nagpapatuloy bilang isang kaskad, kapag ang ilang mga protina ay nag-activate ng iba, na nag-aambag sa unti-unting pag-unlad ng senaryo ng kamatayan. Maaaring hatiin ang prosesong ito sa ilang yugto:
- Induction.
- Pag-activate ng mga proapoptotic na protina.
- Pag-activate ng caspase.
- Pagsira at muling pagsasaayos ng mga cell organelle.
- Pagbuo ng mga apoptocytes.
- Paghahanda ng mga fragment ng cell para sa phagocytosis.
Ang synthesis ng lahat ng mga sangkap na kinakailangan upang ilunsad, ipatupad at kontrolin ang bawat yugto ay genetically based, kaya naman ang apoptosis ay tinatawag na programmed cell death. Ang pag-activate ng prosesong ito ay nasa ilalim ng mahigpit na kontrol ng mga regulatory system, kabilang ang iba't ibang inhibitor ng CHG.
Molecular na mekanismo ng cell apoptosis
Ang pagbuo ng apoptosis ay tinutukoy ng pinagsamang pagkilos ng dalawang molecular system: induction at effector. Ang unang bloke ay responsable para sa kinokontrol na paglulunsad ng ZGK. Kabilang dito ang tinatawag na mga death receptor, Cys-Asp-proteases (caspases), ilang bahagi ng mitochondrial, at mga pro-apoptotic na protina. Ang lahat ng elemento ng yugto ng induction ay maaaring hatiin sa mga trigger (lumahok sa induction) at mga modulator na nagbibigay ng transduction ng death signal.
Ang effector system ay binubuo ng mga molecular tool na nagsisiguro sa pagkasira at muling pagsasaayos ng mga bahagi ng cellular. Ang paglipat sa pagitan ng una at pangalawang yugto ay nangyayari sa yugto ng proteolytic caspase cascade. Dahil sa mga bahagi ng effector block na nangyayari ang cell death sa panahon ng apoptosis.
Apoptosis factor
Ang mga pagbabago sa istruktura-morphological at biochemical sa panahon ng apoptosis ay isinasagawa ng isang partikular na hanay ng mga espesyal na tool sa cellular, kung saan ang pinakamahalaga ay ang mga caspases, nucleases, at membrane modifier.
Ang
Caspases ay isang pangkat ng mga enzyme na nagpuputol ng mga peptide bond sa mga residue ng asparagine, na naghahati-hati ng mga protina sa malalaking peptide. Bago ang simula ng apoptosis, naroroon sila sa cell sa isang hindi aktibong estado dahil sa mga inhibitor. Ang mga pangunahing target ng caspases ay mga nuclear protein.
Ang mga nucleases ay responsable sa pagputol ng mga molekula ng DNA. Lalo na mahalaga sa pagbuo ng apoptosis ang aktibong endonuclease CAD, na sumisira sa mga rehiyon ng chromatin sa mga rehiyon ng mga pagkakasunud-sunod ng linker. Bilang isang resulta, ang mga fragment na may haba na 120-180 na mga pares ng nucleotide ay nabuo. Ang kumplikadong epekto ng proteolytic caspases at nucleases ay humahantong sa deformation at fragmentation ng nucleus.
Cell membrane modifiers - sinisira ang asymmetry ng bilipid layer, ginagawa itong target para sa mga phagocytic cell.
Ang pangunahing papel sa pagbuo ng apoptosis ay nabibilang sa mga caspases, na unti-unting nagpapagana sa lahat ng kasunod na mekanismo ng pagkasira at pagbabago ng morphological.
Ang papel ng caspase sa cellularkamatayan
Ang pamilya ng caspase ay may kasamang 14 na protina. Ang ilan sa kanila ay hindi kasali sa apoptosis, habang ang iba ay nahahati sa 2 grupo: initiatory (2, 8, 9, 10, 12) at effector (3, 6, at 7), na kung hindi man ay tinatawag na second-tier caspases. Ang lahat ng mga protina na ito ay na-synthesize bilang mga precursor - procaspases, na isinaaktibo ng proteolytic cleavage, ang esensya nito ay ang detachment ng N-terminal domain at ang paghahati ng natitirang molekula sa dalawang bahagi, na kasunod na nauugnay sa mga dimer at tetramer.
Ang mga caspase ng initiator ay kinakailangan upang i-activate ang isang effector group na nagpapakita ng proteolytic na aktibidad laban sa iba't ibang mahahalagang cellular protein. Kasama sa mga substrate ng second-tier na caspase ang:
- DNA repair enzymes;
- p-53 protein inhibitor;
- poly-(ADP-ribose)-polymerase;
- inhibitor ng DNase DFF (ang pagkasira ng protina na ito ay humahantong sa pag-activate ng CAD endonuclease), atbp.
Ang kabuuang bilang ng mga target para sa effector caspases ay higit sa 60 protina.
Ang pagsugpo sa cell apoptosis ay posible pa rin sa yugto ng pag-activate ng mga initiator procaspases. Kapag na-activate na ang mga effector caspases, hindi na mababawi ang proseso.
Apoptosis activation pathways
Ang paghahatid ng signal upang simulan ang cell apoptosis ay maaaring isagawa sa dalawang paraan: receptor (o panlabas) at mitochondrial. Sa unang kaso, ang proseso ay isinaaktibo sa pamamagitan ng mga tiyak na death receptor na nakikita ang mga panlabas na signal, na mga protina ng TNF (tumor necrosis factor) na pamilya o Fas ligand na matatagpuan sa ibabaw. Mga T-killer.
Ang receptor ay may kasamang 2 functional na domain: isang transmembrane (idinisenyo upang magbigkis sa ligand) at isang "death domain" na nakatuon sa loob ng cell, na nag-uudyok ng apoptosis. Ang mekanismo ng receptor pathway ay batay sa pagbuo ng isang DISC complex na nag-a-activate ng initiator caspases 8 o 10.
Ang
Assembly ay nagsisimula sa pakikipag-ugnayan ng death domain sa mga intracellular adapter protein, na nagbubuklod sa mga procaspase ng initiator. Bilang bahagi ng complex, ang huli ay na-convert sa functionally active caspases at nagti-trigger ng karagdagang apoptotic cascade.
Ang mekanismo ng internal pathway ay batay sa pag-activate ng proteolytic cascade ng mga partikular na mitochondrial protein, na ang paglabas nito ay kinokontrol ng mga intracellular signal. Ang paglabas ng mga bahagi ng organelle ay isinasagawa sa pamamagitan ng pagbuo ng malalaking pores.
Ang
Cytochrome c ay gumaganap ng isang espesyal na papel sa paglulunsad. Sa sandaling nasa cytoplasm, ang bahaging ito ng electrotransport chain ay nagbubuklod sa Apaf1 protein (isang apoptotic protease activating factor), na humahantong sa pag-activate ng huli. Ang Apaf1 ay nakatali ng initiator procaspases 9, na nagti-trigger ng apoptosis sa pamamagitan ng cascade mechanism.
Ang kontrol sa internal pathway ay isinasagawa ng isang espesyal na grupo ng mga protina ng pamilyang Bcl12, na kumokontrol sa paglabas ng mga intermembrane na bahagi ng mitochondria sa cytoplasm. Ang pamilya ay naglalaman ng parehong pro-apoptotic at anti-apoptotic na protina, ang balanse sa pagitan ng kung saan ay tumutukoy kung ang proseso ay ilulunsad.
Ang isa sa mga makapangyarihang salik na nagpapalitaw ng apoptosis ng mekanismo ng mitochondrial ay reaktibomga anyo ng oxygen. Ang isa pang makabuluhang inducer ay ang p53 na protina, na nagpapagana sa mitochondrial pathway sa pagkakaroon ng pinsala sa DNA.
Minsan ang simula ng cell apoptosis ay pinagsasama ang dalawang paraan nang sabay-sabay: parehong panlabas at panloob. Ang huli ay karaniwang nagsisilbi upang mapahusay ang pag-activate ng receptor.
